山东省第二人民医院（山东省耳鼻喉医院）基因治疗遗传性耳聋临床突破性研究

《聚焦先锋榜》——《打开有声世界的缚系之门》

世界卫生组织发布的最新听力报告指出，先天性耳聋患者高达2600万，基因突变是导致先天性耳聋的主要病因之一，超过200个的基因突变与人类非综合征性耳聋的发生发展有关。

近日，山东省第二人民医院（山东省耳鼻喉医院）在先天性耳聋基因治疗方面取得了重大突破。

山东省第二人民医院（山东省耳鼻喉医院）是山东省卫生健康委直属的三级甲等医疗机构，是一所集医疗、科研、教学、预防、保健为一体的大型现代化综合医院。

近年来，医院致力于在解决耳鼻咽喉头颈外科疑难复杂危重疾病方面开展了许多创新性工作，拥有一系列国内首创及领先的医疗技术，耳鼻喉各专业主流技术达到国际先进水平。

院长刘清明说“近年来，我们山东省第二人民医院高度重视临床医学研究和科研成果转化工作。我们拥有独立的山东省耳鼻喉研究所、山东省耳鼻喉临床医学研究中心、山东省听力与前庭医学工程实验室、山东省听力重建重点实验室、山东省人工听觉工程技术中心等一系列省部级的重点科研平台，也拥有一批高素质的优秀科研团队”。

《中国听力健康报告（2021）》显示，我国新生儿耳聋发病率为1‰-3.47‰，每年新增耳聋新生儿约3万人，其中遗传因素致聋的比例达60%。

据了解，遗传性耳聋是导致语前性听力损失的主要致病因素。在中国最常见的遗传性非综合征性耳聋基因是GJB2、SLC26A4、Myosin7A等基因。

在先天性耳聋中，DFNB9耳聋是较为常见的一种，引起儿童重度或极重度听力损失，主要由耳畸蛋白编码基因OTOF突变引起。OTOF也是较早被发现的耳聋基因，约2%—8%的先天性非综合征性耳聋是由OTOF基因突变引起，目前在我国约有3万名OTOF基因突变致聋的患者，每年约新增400名新患者。

OTOF突变导致的耳聋的遗传方式为常染色体隐性遗传。因此，如果父母双方都携带有该基因突变，那么就会有四分之一的概率生出一名耳聋患儿。

山东省第二人民医院副院长、听觉植入科首席专家徐磊说“我们科室每年接诊的耳聋患者大约是三千例左右。这其中大约有一半的患者是需要进行人工耳蜗植入的。在这大概一千五百例患者中OTOF基

因所导致的听神经病大约能占到接近五十例”。

目前，临床上对于遗传性耳聋主要采用植入人工耳蜗、佩戴助听器等治疗方式，可以较为有效地改善患者的听力问题，早期介入治疗的患儿在改善听力的同时，还有望达到接近正常孩子的语言表达能力。

山东省第二人民医院开展了采用电生理检查评估人工耳蜗植入术后蜗神经功能的研究，尤其是对严重耳蜗畸形或者是蜗神经发育不良，为一些严重耳蜗畸形以及蜗神经发育不良的孩子进行个性化的人工耳蜗调试。

人工耳蜗、助听器等常规治疗方法，对于包括因基因突变导致的先天性耳聋患者是一项超凡的发明，但受限于人工耳蜗、助听器的工作原理，也存在无法补足的短板。

据徐磊介绍，现有的人工耳蜗，通道数是有限的，人工耳蜗把自然界的声音分成十几个通道，或者二十几个通道，而人体有几千个毛细胞来接受声音，通过人工耳蜗听到的声音，细致的程度、声音丰富的程度等方面，与真实的听力相比有一定的差距，尤其是在欣赏音乐、识别语音语调、嘈杂的、复杂的听音环境，言语识别率、清晰程度是明显下降的。

为了帮助患者恢复自然听力，补足人工耳蜗等传统治疗方式的短板，攻克因基因突变导致的先天性耳聋这一世界性的医学难题，2023年3月，山东省第二人民医院（山东省耳鼻喉医院）耳聋科研团队联合东南大学柴人杰教授团队、南京鼓楼医院和苏州星奥拓维公司针对因OTOF基因突变导致的遗传性耳聋开展临床研究，为遗传性基因耳聋患者带来了新的希望。

OTOF基因治疗耳聋的原理，是通过应用腺相关病毒（AAV）双载体递送技术，在感知声音的内耳毛细胞中重新表达人类全长OTOF基因，通过恢复毛细胞功能，补偿缺失的OTOF蛋白功能，重塑听觉环路，重建听力，让患者自身恢复听觉，实现用自己的“耳朵”听世界的梦想。

东南大学生命健康高等研究院执行院长柴人杰说，“我们通过构建内耳药物递送系统、内耳细胞转染系统和内耳基因编辑系统，完整的构建了一个针对内耳细胞的基因治疗系统”。

科研的道路上没有捷径，唯有不懈的苦功。在研发用于临床的AAV-OTOF基因治疗药品的整个过程中，研发团队探索并完成了小鼠的药效、非人灵长类食蟹猴临床前安全性评价。

由于OTOF全长基因超过了单个腺相关病毒的包装极限，研发者将OTOF切分为两个片段递送进入内耳毛细胞，利用同源重组实现全长OTOF表达。研发团队经过长期的手术探索，确定了对耳蜗结构功能和正常听力无损的注射方式，证明了腺相关病毒载体对高等哺乳动物内耳毛细胞的高效转导，同时证实了双AAV-OTOF的内耳局部注射不仅对听力功能无影响，食蟹猴全身均未见与AAV-OTOF相关的异常改变。

基础研究的目的，是研究成果转化到临床，最终造福患者。山东省第二人民医院（山东省耳鼻喉医院）是全球首批开展OTOF基因治疗耳聋的临床试验医院之一，没有任何经验可以借鉴，甚至没有配套的注射器械，注射的速度、进针的深浅以及药物的剂量均需要严格的把控。科研团队通过多次试验、反复摸索，最终精确掌握了主要的参数。

今年5岁的小一2岁时被确诊为因OTOF基因突变导致双侧感音神经性耳聋，3岁时在山东省第二人民医院做了右耳人工耳蜗植入手术。2023年3月，小一的妈妈得知医院开展OTOF突变致聋的基因治疗临床试验，第一时间与科研团队取得联系，经过一系列术前准备，顺利实施手术。

术后两周，科研团队对小一的听力进行了全方位的检查，包括行为测听、短声听性脑干反应和纯音听性脑干反应，三项测试结果均有显著改善。术后一个月跟踪，三项测试结果持续向好，目前，在关闭右耳人工耳蜗的情况下，小一仅凭左耳就能够正常交流。

今年7岁的小金在6个月时被家人发现对外界声音没有任何反应，经山东省第二人民医院全面检查，确诊为因OTOF基因突变导致的双侧感音重度神经性耳聋，9个月时做了左耳人工耳蜗植入手术。经过两年多的语言训练，小金可以无障碍进行交流。2023年10月，小金妈妈在医院一次调机的过程中无意间了解到耳聋基因治疗，随即报名参加了山东省第二人民医院基因治疗耳聋的临床研究，小金妈妈激动的说“我一直就是觉得科技会发达，技术会越来越好”。

徐磊说“OTOF基因治疗这样一个新的技术，虽然说在现阶段它能够应用的病人数还是很少。但是这样一个技术，开拓了遗传性耳聋基因治疗的一个新的领域”。

柴人杰说“通过基因治疗的病人，他听到的声音和我们正常人听到的声音是完全一样的。那么就克服了人工耳蜗的这个最大的短板。那么这也是我们觉得未来基因治疗是完全有可能替代人工耳蜗的。那么我们这个临床前的IIT（研究者发起的临床研究）的研究，也开创了国内基因治疗的新的领域，目前在国际上也是处于领先的状态”。

攻城不怕坚，攻书莫畏难；科学有险阻，苦战能过关。作为山东省最大的耳鼻喉专科医院，山东省第二人民医院（山东省耳鼻喉医院）以守护人民健康为使命，在科研的道路上初心如磐，笃行致远，勇攀高峰！

“我们将继续开展技术研究和临床实验，不断丰富完善基因治疗的方法，一切造福更多的遗传性耳聋患者，也为人类医学进步，做出我们山东省第二人民医院的更大贡献”院长刘清明说。