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康芝药业 助力中国儿童用药安全进一步发展

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随着儿童药物临床研究的开展,适用于儿童的药物临床试验设计和评价方法正在不断探索和改进。康芝药业作为国内唯一一家专注儿童大健康的上市企业,一直致力于推动儿童安全用药的发展。

继国际著名定量药理学专家、美国纽约州立大学布法罗分校的William J. Jusko(杰柯)教授、Donald E. Mager(梦哲)教授到访康芝药业,共同探讨了关于“定量药理学在儿童药物研发的应用及发展趋势”之后,近日,Jusko教授实验室博士生发表了《定量药理学概论》,并授权康芝药业优先转载。《定量药理学概论》概括介绍了定量药理学所代表的学科范式、定量药理学的目标、PK的研究范式、PD的研究范式、定量药理学的未来等(原文转载附后)。

儿童合理用药是摆在世界各国临床药理学工作者、儿科医生和儿药研发者面前一个亟待解决又悬而难决的课题。儿童不是缩小的成人,决定儿童药物效应的因素不仅多元而且复杂。面对儿童用药长期存在种类匮乏、剂型较少、用法不明、研发滞后等问题,康芝药业积极倡导药物研发者运用新技术、新思维与新方法降低研发成本,缩短研发周期, 不断助力中国儿童用药安全进一步发展,共同保障儿童群体健康成长。

定量药理学概论

1、定量药理学所代表的学科范式

定量药理学所代表的学科范式是:用微分方程刻画世界的运行轨迹。

为刻画某个自然现象,靠一个微分方程往往不够,而需要一个系统。这个系统既有很多微分方程,也有很多非微分方程。系统里有若干参数可供调节,就像控制面板上的旋钮和开关。

理论上,透过这样的系统,参数空间向数据空间所作的映射,便是世界的运动轨迹。考虑到我们观测的数据含有扰动,因此这种映射与逆映射的关系可以概括为概率论与统计学,或模拟仿真与贝叶斯推断。

本文采用贝叶斯派,我们把所有涉及频数派的内容认为是“频数派作为先验的贝叶斯派”——即在贝叶斯推断中,只需采用某种特定先验,也可以得到与频数派一样的结果,由此把频数派纳入贝叶斯派。

对于工程学来说,比如航空航天、车辆工程,因为系统是人造的,所以里面的微分方程和系统参数可认为是已知的,因此模拟仿真——从调试好的参数产生逼真的数据,是工程学的家常便饭。除了逆向工程,不太会有贝叶斯推断的需要。

但对于自然科学来说,比如生物、物理、化学,系统是黑箱。我们只能通过观察系统的输出数据,揣测“上帝的设计”,因此从数据推测参数的贝叶斯推断是常见的科研场景。

定量药理学中的贝叶斯推断:根据数据提出微分方程并估计系统参数,对象从个体水平到群体水平。

通过数据空间和参数空间的来回捣腾,人类对世界的认知不断深化。值得一提的是,大自然的系统大多是非线性的,而非线性系统的参数估计是非线性优化,这是一门永无止境的艺术。因此,我们说追求真理的过程是永无止境的。

2、定量药理学的目标

定量药理学的目标是对药理作用定量,分为两个层面:

· 对药物的有效成分定量(简称PK);

· 对药效定量(简称PD,也包括毒效)

一般认为,有效成分是药效的驱动力,因此PD通常指的是量效关系(简称ER)研究。有了PK和PD就可以进行联合分析

联合分析记为PK/PD:先由PK得到有效成分浓度随时间的变化,再由PD得到量效关系,最后进行函数复合,得到药效随时间的变化。

3、PK的研究范式

PK的研究方法通常为:

1.测定药物从进入到排出个体的生物转化(biotransformation)全过程;

至少包括主要的代谢(metabolism)和排泄(excretion)过程

2.鉴定药物及其生物转化中间体的有效成分;

3.测定体内有效成分的时空浓度;

4.提出微分方程并估计系统参数

经典PK理论是房室模型。房室模型参数少,参数估计的稳定性强,并且只需要血药浓度。近来,生理药理学(简称PBPK)理论得到发展,其由菲克定律解释血液循环系统与各器官间的药物传输,能刻画器官水平的药物浓度。但随着模型参数增多,即便有各器官的药物浓度数据,也常常不能稳定地估计参数。因此药理学家改用实验手段测量部分系统参数,减少需要估计的参数数量,提升参数估计的稳定性。

4、PD的研究范式

PD的研究取决于研究者的观测维度、临床终点的选择,其理论百花齐放的特点常常令初学者感到无所适从。

经典PD理论,力求建立简单的量效关系,其系统参数少,参数估计的稳定性强。但往往缺乏物理的第一性原理,高度依赖个人经验。

当前,系统药理学(简称QSP)希望从亚细胞水平建立量效关系,即便只能做似是而非的模拟仿真,也往往十分复杂,令人不知所云。

5、定量药理学的未来

定量药理学的目标是对药理作用定量。对药物作用机理的探究,无疑会从宏观走向微观。

我们知道,成功的新理论应当兼容成功的旧理论,并把旧理论作为新理论的特例——比如牛顿力学是广义相对论的特例。

从PK理论的角度看,如何将房室模型作为PBPK的先验,进而使PBPK的参数估计更为稳定,是很好的问题。此前最接近的讨论是器官合并(lumping),即探讨怎样把多个类似的器官合并成一个大器官,从而简化PBPK。

从PD理论的角度看,QSP与经典PD理论存在鸿沟。显然,当前QSP理论试图跳过经典PD理论,直接把微观描述作为起点,这样的做法是否科学尚存疑。

定量药理学的本质困难在于非线性优化。当尺度从宏观迈向微观,系统的复杂度骤然升高,非线性优化就近乎不可能。如果我们能以宏观描述作为起点,利用经典PKPD理论参数数量少、参数估计稳定性强的优点,向微观世界延展下去,保证宏观和微观描述的等价性、一致性,从而对复杂系统实现层级化描述,那么我相信就能克服这样的本质困难。

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